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Titelaufnahme

Titel
Neuroimaging Correlates of Acute and Remitted Major Depressive Disorder
Weitere Titel
Neuronale Korrelate einer akuten und remittierten Major Depression
Verfasser / VerfasserinBartova, Lucie
GutachterPezawas, Lukas
Erschienen2018
Umfang141 Seiten
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Diss., 2018
Anmerkung
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft
Datum der AbgabeOktober 2018
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Default Mode Netzwerk / Functional Magnetic Resonance Imaging / Major depressive disorder / Remission / Rumination / Working memory / Antidepressants
Schlagwörter (EN)Default Mode Network / Funktionelle Magnetresonanztomographie / Unipolare Depression / Remission / Rumination / Arbeitsgedächtnis / Antidepressiva
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-19247 Persistent Identifier (URN)
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Neuroimaging Correlates of Acute and Remitted Major Depressive Disorder [4.77 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Die unipolare Depression (UD) zählt weltweit zu den führenden Ursachen globaler Arbeitsunfähigkeit und kann durch klinische Heterogenität, stark variierenden Erkrankungsverlauf, unterschiedliche Ausprägung der depressiven Symptomatik sowie ein erhöhtes Rückfallrisiko charakterisiert werden. Um die Lebensqualität und Funktionalität im Alltag und Beruf von depressiven Patienten zu erhöhen und die zusammenhängenden sozioökonomischen Belastungen zu reduzieren, stellen die Aufrechterhaltung der klinischen Remission sowie die Rückfallprävention herausfordernde Ziele in der klinischen Routine dar. Daher bekam die Identifizierung von Parametern, die mit Schwere der depressiven Symptomatik, Erkrankungsverlauf und Therapieansprechen assoziiert wurden, eine zentrale Rolle in der aktuellen Depressionsforschung. Beispielsweise wurden früher Erkrankungsbeginn, Anzahl der früheren depressiven Episoden sowie Grübeln (=Rumination) wiederholt mit einem erhöhten Rückfallrisiko, einem schwerwiegenderen Erkrankungsverlauf und einem reduzierten Therapieansprechen assoziiert. Um die zugrundeliegenden neurobiologischen Mechanismen des klinischen Phänotyps einer UD zu verstehen, untersuchten Bildgebungsstudien vermehrt neuronale Korrelate der Emotionsregulation und kognitiver Kontrolle, deren Funktion im Rahmen einer UD beeinträchtigt ist. Hierbei wurde wiederholt Hyperaktivität bzw. insuffiziente Deaktivierung der Gehirnareale des so genannten Default Mode Netzwerkes (DMN) beobachtet. Die erhöhte Aktivität innerhalb des DMN stellt weiters eine Befundkonstellation dar, welche mit einer erhöhten Bereitschaft zur Rumination assoziiert wurde und unabhängig von Vorliegen einer psychiatrischen Erkrankung mehrfach beschrieben wurde. Trotz der konstant wachsenden Anzahl neuer vielversprechender bildgebender Studien sind neuronale Prädiktoren für Therapieansprechen, Rückfallrisiko und Remission weitgehend ungeklärt. Um mehr Einblick zu gewinnen, wie klinische Remission und die Wirkung einer antidepressiven Therapie auf der neuronalen Ebene reflektiert werden, wurden zwei konsekutive Projekte durchgeführt, wobei mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) akut- als auch remittiert depressive Patienten untersucht wurden. Neben einer ausführlichen klinischen Evaluierung wurden während der Durchführung eines bekannten Arbeitsgedächtnisparadigmas (n-back) Verhaltensparameter (Genauigkeit und Reaktionszeit), neuronale Aktivierung und funktionelle Konnektivität (FC) erhoben.

Das erste Projekt stellt eine retrospektive Querschnittstudie dar, in welcher insgesamt 120 erwachsene Probanden untersucht wurden. Die Stichprobe umfasste 42 remittiert depressive (RD) Patienten mit Erstmanifestation in der Adoleszenz und 36 RD Patienten mit Erstmanifestation im Erwachsenenalter, die sich seit mindestens zwei Monaten in einer klinischen Vollremission befanden und keine antidepressive Erhaltungstherapie in Anspruch nahmen, sowie 42 Kontrollprobanden ohne jegliche psychiatrische Vorerkrankung. Die Ergebnisse zeigten bei RD Patienten eine reduzierte Suppression des DMN mit Punctum maximum im anterioren medialen präfrontalen Kortex (amPFC), welche mit einer erhöhten Bereitschaft zur Rumination einherging. Auf der Netzwerkebene zeigten RD Patienten eine erhöhte FC zwischen dem amPFC und dem dorsolateralen präfrontalen Kortex (dlPFC), welcher eine Schlüsselregion des antagonistischen fronto-parietalen Netzwerkes (FPN) darstellt. Erwähnenswert ist hierbei, dass sich bei allen oben genannten Ergebnissen RD Patienten mit Erkrankungsbeginn in der Adoleszenz signifikant von Kontrollprobanden unterschieden, während RD Patienten mit Erkrankungsbeginn im Erwachsenenalter etwas schwächere und nicht-signifikante Effekte zeigten, die sich im Ausmaß genau zwischen den restlichen Gruppen befanden.

Das zweite Projekt stellt eine prospektive, longitudinale, offene, Phase IV, pharmako-fMRT (ph-fMRT) Studie dar, in welcher 22 unbehandelte Patienten mit einer akuten depressiven Episode untersucht wurden. Während dieser neunwöchigen Studie erhielten die Patienten eine first-line antidepressive Therapie mit Escitalopram 10 mg tgl., welches nach vier Wochen im Falle eines unzureichenden Therapieansprechens auf 20 mg tgl. erhöht werden konnte. Klinische Daten und fMRI Parameter wurden an insgesamt vier Zeitpunkten analysiert: 1.) vor dem Therapiebeginn, 2.) vier bis acht Stunden, 3.) vier Wochen und 4.) acht Wochen nach der ersten Escitalopram Einnahme. Anschließend wurde durch die Deaktivierung des amPFC ein neuronaler Mediator für die klinische Remission dargestellt, welcher mit Verbesserung der klinischen und behavioralen Parameter einherging. Außerdem wurden drei prognostische Prädiktoren für die klinische Remission sowohl vor als auch unmittelbar nach Beginn der antidepressiven Therapie mit Escitalopram identifiziert: dlPFC Aktivierung sowie Reduktion der FC zwischen dem dlPFC- und dem amPFC, dem posterioren cingulären Kortex (PCC) und dem parietalen Lappen (PL).

Die vorliegenden Ergebnisse dieser zwei fMRT Studien unterstützen die Hypothese, dass die UD aus neurobiologischer Perspektive eine Netzwerkstörung darstellt. Sie erweitern das aktuelle Verständnis über die dysfunktionale Regulation des dynamischen Zusammenspiels zwischen dem DMN, insbesondere dem amPFC, und dem FPN, insbesondere dem dlPFC, während unterschiedlicher Erkrankungsphasen. Im Einklang mit Resultaten der retrospektiven fMRT Studie scheint die mangelhafte Unterdrückung des DMN, welche mit einer erhöhten Bereitschaft zur Rumination assoziiert wurde, auch in vollständiger Remission und nach Absetzen einer antidepressiven Erhaltungstherapie zu bestehen und bei Patienten mit Erstmanifestation in der Adoleszenz besonders ausgeprägt zu sein. Aufgrund der bereits berichteten klinischen Assoziationen weist diese Befundkonstellation auf einen ev. schwerwiegenderen Erkrankungsverlauf und ein höheres Rezidivrisiko bei dieser Patientenpopulation hin. In der prospektiven ph-fMRT Studie, in welcher die Mehrheit der Patienten Erstmanifestation in der Adoleszenz aufwiesen, wurde ein verändertes Zusammenspiel der exakt gleichen Gehirnareale identifiziert und somit auch mit der Prognose für das Erreichen einer klinischen Remission assoziiert. Zusammenfassend können die vorliegenden retrospektiven und prospektiven fMRT Daten, die weitgehend mit der verfügbaren internationalen Evidenz übereinstimmen, einen potentiell prädiktiven Wert für den individuellen Erkrankungsverlauf und das Therapieansprechen im Rahmen von UD darstellen und wichtige Implikationen für weitere Forschung im Sinne von Präzisionsmedizin im Bereich der psychischen Gesundheit anregen.

Zusammenfassung (Englisch)

Major Depressive Disorder (MDD), characterized by clinical heterogeneity and highly varying severity and course, ranks among the leading causes of disability worldwide. In order to enhance life quality and occupational functioning of depressed patients and to lower the socioeconomic burden, maintaining remission and preventing relapse represent the most challenging aims in the clinical routine. Hence, identifying parameters related to disease severity, disease course and treatment outcome have become central topics of the recent MDD research. For instance, early disease onset, previous major depressive episodes (MDEs) and rumination have repeatedly been associated with higher severity of MDD, diminished response rates and elevated risk for relapse in available clinical studies. Since emotion regulation and cognitive control seem to be impaired in MDD, neuroimaging studies have increasingly aimed to investigate their neural correlates to elucidate the underlying neurobiological mechanisms of the nature of MDD and its treatment outcome. The majority of functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies performed throughout different phases of MDD were able to repeatedly observe hyperactivity or insufficient deactivation of brain regions related to the default mode network (DMN), representing a finding constellation that has also been related to elevated rumination. Despite the constantly increasing number of neuroimaging studies performed in and beyond the acute state of MDD, neural indicators of remission and treatment outcome still remain largely unknown. Hence, the goal of the present PhD thesis was to gain insights on how clinical recovery and treatment outcome are being reflected on a neural network level in MDD. Following this aim, two consecutive fMRI studies were performed in patients with remitted- (rMDD) and acute MDD (aMDD). After comprehensive clinical evaluations, all subjects underwent the well-known working memory (WM) paradigm (n-back), whereby behavioral data (reaction time and accuracy) and brain systems measures (neural activation and functional connectivity, FC) were assessed.

First, a cross-sectional fMRI study was performed in untreated patients who were fully remitted of MDD (n=78) and in subjects lacking any history of psychiatric disorders (healthy controls, HC, n=42). The patient sample was further subdivided into two groups due to the reported age of MDD onset (42 patients with adolescent- and 36 patients with adult onset). The main finding of our retrospective analyses represented reductions in the DMN deactivation, which were detected in rMDD patients as compared to HC. The strongest differences were revealed in the anterior-medial prefrontal cortex (amPFC), a key-region of the DMN, and were related to elevated levels of rumination. Furthermore, increases in FC of the amPFC with the dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC), a major hub of the fronto-parietal network (FPN) that is thought to act antagonistically to the DMN, was found in rMDD patients. Importantly, while adolescent-onset rMDD patients differed significantly from HC, rMDD patients with adult-onset failed to show any significant effects. However, the extent of brain systems measures obtained within the whole-brain analyses in adult-onset rMDD patients was positioned in between the remaining subgroups.

The second project represents a prospective, longitudinal, open-label, phase IV, pharmacological-fMRI (ph-fMRI) study performed in 22 patients with a concurrent treatment- naive MDE lacking any psychiatric or somatic comorbidities. During this nine weeks lasting study, MDD patients received a first-line antidepressant treatment with escitalopram 10 mg p.o.q.d. with an optional increase to 20 mg p.o.q.d. after four weeks in case of nonresponse. Clinical and fMRI parameters were analyzed at four time points: 1.) before escitalopram treatment initiation, 2.) four to eight hours, 3.) four weeks and 4.) eight weeks after the first escitalopram administration. The first main finding was an identification of a single neural mediator of depression recovery (DR). Hereby, deactivation of the amPFC indicated recovery simultaneous with clinical response and WM improvements. The second main finding represented the identification of three prognostic predictors, which could be related to DR prior or immediately after treatment initiation: the dlPFC activation as well as the decreased FC between the dlPFC- and the amPFC, the posterior cingulate cortex (PCC) and the parietal lobe (PL).

The present findings derived from these two fMRI studies support the hypothesis that MDD is a systems level disorder affecting multiple brain networks and their dynamic interplay, whereby the DMN, especially the amPFC, in interaction with the FPN, especially the dlPFC, seems to play an essential role. They support the assumption that particularly the DMN and the FPN are crucial neural circuitries that seem to be dysfunctional in aMDD as well as during remission in patients with adolescent-onset and increased ruminative response style. Since adolescent disease onset and rumination have been suggested to be indicators of disease severity with distinct neurobiological signatures, their neural correlates may reflect a more severe course and a higher risk for recurrence in this patient population. As an altered interplay of exactly the same brain areas was identified as prognostic predictor for DR as well as mediator of antidepressant treatment response, this finding constellation might reflect a complex and dynamic neural system adapting according to the current disease phase as well as the presence of antidepressant treatment. Hence, investigation of the DMN-FPN interaction may further provide valuable and time- as well as cost-saving information before initiation of antidepressant treatment, ideally in the course of the first MDE. Taken together, the present retrospective and prospective findings, that largely correspond with available international evidence, might encourage further research of clinically meaningful fMRI predictors of the individual disease course and treatment outcome towards precision medicine in the field of mental health.

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